Le nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid) évite une maladie grave chez les patients COVID à haut risque, mais les interactions médicamenteuses au niveau individuel empêchent souvent son utilisation, a déclaré le personnel de la FDA dans documents pédagogiques publié avant la réunion du comité consultatif.
Jeudi, Comité consultatif sur les médicaments antimicrobiens évaluera la solidité des preuves de l’utilisation d’antiviraux oraux chez les patients ambulatoires à risque de conséquences graves, discutera de préoccupations telles que le rebond viral et les interactions médicamenteuses multiples (DDI) et recommandera enfin si l’évaluation globale des risques et des avantages soutient l’approbation standard du nirmatrelvir- ritonavir.
Actuellement, seul le remdesivir (Veklury) a une approbation complète pour traiter les patients à haut risque atteints de COVID-19, mais la thérapie est administrée en cure intraveineuse de 3 jours, ce qui limite son utilisation. Le nirmatrelvir-ritonavir, administré sous forme de cures orales de 5 jours peu après l’apparition des symptômes, a été largement utilisé dans le COVID-19 à haut risque depuis son approbation autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) en décembre 2021 sur la base des résultats de l’étude de phase III EPIC-HR (risque élevé).
Dans cette étude, le nirmatrelvir-ritonavir a démontré une réduction relative de 86 % du risque d’hospitalisation ou de décès toutes causes liées au COVID sur 28 jours, le résultat composite principal se produisant à un taux de 0,7 % pour les patients sous antiviraux et de 6,8 % pour ceux sous placebo.
Les analyses de sous-groupes de l’EPIC-HR et des patients à risque standard (EPIC-SR) ont montré le plus grand bénéfice chez les patients non vaccinés sans infection antérieure, comme l’ont noté les examinateurs de la FDA dans les documents d’information, mais aussi que le bénéfice persiste chez les personnes vaccinées et celles précédemment infectées .
Dans deux études, les différences d’hospitalisations ou de décès liés à la COVID pour le nirmatrelvir-ritonavir par rapport au placebo étaient les suivantes :
- Vaccination EPIC-SR à haut risque : < 1 % contre 2 % (nomin P=0.2)
- EPIC-HR séropositif : < 1 % contre 2 % (P=0,02)
- EPIC-HR séronégatif : 2 % contre 11 % (P<0,0001)
“Les résultats des essais cliniques EPIC-HR et EPIC-SR confirment l’efficacité de Paxlovid pour le traitement du COVID-19 léger à modéré chez les adultes à haut risque, quel que soit le statut de vaccination contre le COVID-19 ou la preuve d’un SRAS-CoV-2 antérieur. infection », a écrit le personnel à la FDA.
En outre, ils ont noté que l’antiviral est actuellement l’un des rares traitements disponibles pour COVID-19 qui reste dans le cadre ambulatoire, car les anticorps monoclonaux ne sont pas efficaces contre les sous-variantes Omicron actuellement en circulation. Outre le remdesivir, seul le molnupiravir oral est encore autorisé en ambulatoire à haut risque.
Dans une analyse risques-avantages, les examinateurs de la FDA ont déclaré que les réductions des hospitalisations et des décès liés au COVID dans la “population vaccinée ou séropositive à haut risque pour le SRAS-CoV-2 restent d’importants avantages au niveau de la population”.
Sur la base de 4 000 décès hebdomadaires dus au COVID-19 et de 35 000 hospitalisations hebdomadaires rien qu’en janvier 2023, ils ont estimé que le traitement au nirmatrelvir-ritonavir sauverait 1 500 vies par semaine et éviterait 13 000 hospitalisations, après avoir représenté un quart des patients éligibles. incapable de prendre un antiviral en raison de la DDI et “avec une estimation prudente des avantages” – réduction du risque relatif de 50 %.
Préoccupations concernant les interactions médicamenteuses
Au niveau individuel, l’équilibre entre les avantages et les risques change parce que les événements indésirables graves (EI) dus aux DDI sont une «préoccupation clé en matière de sécurité» avec le nirmatrelvir-ritonavir, ont noté les examinateurs de la FDA.
Les patients présentant des DDI potentiels ont été exclus des essais cliniques sur le nirmatrelvir-ritonavir, mais chez ces patients, “le risque peut l’emporter sur le bénéfice, surtout si les DDI ne sont pas traités de manière adéquate”, ont-ils écrit.
L’essentiel longue liste DDI – dont il fait partie médicaments courants pour le cœur — proviennent d’interactions avec le ritonavir, un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A qui augmente la concentration sanguine de nirmatrelvir, le rendant plus efficace contre le SRAS-CoV-2.
Les produits contenant du ritonavir sont couramment utilisés pour traiter le VIH ou l’hépatite C, où les soins aux patients sont généralement supervisés par des spécialistes, mais pour le COVID-19, la plupart des ordonnances ont jusqu’à présent été exécutées par des praticiens de soins primaires (74 %) ou des médecins d’urgence (7 %) . Pharmaciens peut maintenant prescrire aussi un antiviral.
Ce large éventail de prescripteurs “peut ne pas être familier avec les DDI de ritonavir”, a averti le personnel de la FDA.
Selon les données recueillies depuis la sortie de l’EUA du médicament, 301 événements indésirables ont été considérés comme “possiblement ou probablement liés à un DDI”. Des issues graves ont été observées dans 271 cas, dont 147 hospitalisations et six décès (quatre liés à l’utilisation concomitante de tacrolimus, un lié à l’utilisation de vérapamil et un lié à la fois à la nifédipine et à l’atorvastatine).
“Malgré les exigences obligatoires de déclaration des EI, la FDA reconnaît que tous les EI associés au Paxlovide n’ont pas été signalés ; par conséquent, l’incidence de ces événements ne peut pas être calculée à partir de ces données”, a noté le personnel de la FDA.
Rebond COVID
Auparavant un intérêt commun avec le médicament antiviral (souvent appelé rebond Paxlovid), la FDA n’a pas été en mesure de trouver des preuves claires liant COVID-19 rebond viral avec le nirmatrelvir-ritonaviret enfin, sur la base des analyses EPIC-HR et EPIC-SR, a conclu qu'”un sous-ensemble d’infections par le SRAS-CoV-2 peut connaître un phénomène de rebond virologique et/ou symptomatique dans le cadre de la progression naturelle et de la résolution de la maladie COVID-19, quel que soit le traitement par Paxlovide.”
